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Jake, just aus dem Gefängnis entlassen, und Elwood Blues haben einen guten Grund, ihre alte Band wieder ins Leben zu rufen. 5000 Dollar fehlen der Leitung jenes alten Waisenhauses, in dem die beiden Musiker-Ganoven aufgewachsen sind. Bei ihren turbulenten Versuchen, zu Geld zu kommen, werden die beiden binnen kürzester Zeit nicht nur von US-Nazis und der gesamten Polizei des mittleren Westens gejagt, ebenso ist ihnen eine mysteriöse junge Frau auf den Fersen, die ihnen auf immer wieder originelle Weise nach dem Lebem trachtet. Die unverwüstlichen Blues Brothers aber überleben sogar einen Live-Auftritt in einer Südstaaten-Kneipe.